PERROS:
La causa de diabetes mellitus se ha caracterizado de manera escasa en
perros y gatos, pero sin duda es multifactorial. La afección de varios perros
de una familia y el análisis del árbol genealógico de keeshond han sugerido predisposiciones
genéticas. En algunos perros puede sobrevenir una forma extrema de herencia,
representada por una deficiencia congénita absoluta de células beta. Los
cambios genéticos menos graves en las células beta pueden predisponer a un
animal a diabetes mellitus después de que ha quedado expuesto a factores
ambientales, como de que ha quedado expuesto a factores ambientales, como
infecciones virales, sustancias químicas tóxicas. Situaciones que generan
tensión crónica o exposición prolongada a antagonista de la insulina.
La destrucción mediada por mecanismos inmunitarios de los islotes se
considera un factor importante en la aparición de IDDM en seres humanos. Datos recientes sugieren que en algunos perros diabéticos ocurren mecanismos
similares. En más del 50% de los seres humanos con IDDM se encuentran
anticuerpos contra células beta de la clase IgG al momento del diagnostico inicial. En algunos perros con IDDM se
han encontrado autoanticuerpos contra células de los islotes y anticuerpos
contra células beta; también se ha descrito insulitis mediada por mecanismos
inmunitarios.
Al parecer, los mecanismos autoinmunitarios junto con factores ambientales,
tienen participación en el inicio de la diabetes y la progresión de la misma en
perros.
La destrucción de los islotes mediada por mecanismos inmunitarios que
conduce a IDDM en seres humanos se ha dividido desde el punto de vista
conceptual en seis etapas, empezando con la susceptibilidad genética. La etapa 2 incluye un fenómeno desencadenante que conduce a
autoinmunidad de células beta. Los factores ambientales que desencadenan
inmunidad contra células beta se han definido de manera deficiente, pero tal
vez incluyan fármacos y agentes infecciosos. Un factor interesante que se ha
identificado a últimas fechas en seres humanos comprende el consumo de leche de vaca durante la lactancia. Algunos seres humanos con IDDM recién diagnosticados tienen
anticuerpos contra albúmina sérica bovina y un péptido del mismo tipo de
albúmina de 17 aminoácidos. Se ha emitido la hipótesis de que la ingestión de leche de vaca en etapas tempranas de la vida
puede iniciar la destrucción de células beta por remedo molecular entre esas
proteínas en la leche de vaca y una proteína de las células beta. La etapa 3 es
el periodo de autoinmunidad activa, pero se conserva la secreción normal de
insulina. Durante la etapa 4 persisten las anormalidades inmunitarias, pero se
pierde de manera progresiva la secreción de insulina estimulada por glucosa a
pesar de la conservación de euglucemia. Durante la etapa 5 aparece diabetes,
aunque se conserva algo de secreción residual de insulina. La etapa 6 se
caracteriza por destrucción completa de las células beta.
Por desgracia, los autores no suelen identificar diabetes en perros sin
hasta la etapa 5 o 6 cuando el tratamiento con insulina es indispensable.
En clínica suele observarse pancreatitis en perros con diabetes mellitus y se ha sugerido como una causa de
diabetes luego de destrucción de los islotes. Sin embargo, la incidencia de
pancreatitis identificable en estudios histológicos de perros diabéticos es
sólo del 30 al 40%. Aunque la destrucción de las células beta consecutiva a
pancreatitis es una explicación obvia para la aparición de diabetes mellitus en
perros sin lesiones pancreáticas obvias participan otros factores quizá más
complejos .
Factores potenciales comprendidos en la etiopatogénesis de la diabetes
mellitus en perros y gatos:
|
Perros
|
Gatos
|
|
Genética
|
Amiloides de los
islotes
|
|
Insulitis mediada
por mecanismos inmunitarios
|
Obesidad
|
|
Pancreatitis
|
Infección
|
|
Obesidad
|
Enfermedad concurrente
|
|
Infección
|
Fármacos
(p.ej.,acetato de inegestrol)
|
|
Enfermedad
concurrente
|
Pancreatitis
|
|
Fármacos(p.ej.,
glucocorticoides)
|
Genética
|
|
Amiloides de los
islotes
|
Insulitis mediada
por mecanismos inmunitarios.
|
EN GATOS:
La amiloidosis grave específica de los islotes y la vacuolización de las
células beta, además de la degeneración de las mismas, son anormalidades
histológicas frecuentes en gatos con IDDM. Aún se desconoce la causa de la
degeneración de células beta en gatos. La pancreatitis crónica es más frecuente
en gatos diabéticos que lo que se sospechaba con anterioridad. En un estudio se
identificó evidencia de pancreatitis pasada o actual en 10 (51%) de 37 gatos
diabéticos al momento de la necropsia. Al parecer, la pancreatitis puede
originar destrucción de los islotes en algunos gatos con IDDM. Incluso otros
gatos diabéticos no padecen amiloidosis, inflamación o degeneración de los islotes pancreáticos, pero tienen reducción del
número de éstos de células beta que contienen insulina o de ambos, en la
valoración inmunohistoquímica. Esto sugiere que participan otros mecanismos en
la fisiopatología de la diabetes mellitus en gatos. En dos gatos diabéticos se
ha descrito infiltración linfocítica de los islotes junto con amiloidosis y
vacualización de los mismos, lo que sugiere la posibilidad de insulitis por
mecanismos inmunitarios. Sin embargo, este dato histológico es muy raro en
gatos diabéticos. Tanto la participación de la destrucción inmunitaria como la
genética quedan por valorar en gatos.
GATOS:
El reconocimiento clínico de NIDDM es más frecuente en gatos que en
perros; explica hasta el 30 al 50 % de los gatos diabético que se observan en
el hospital donde laboran los autores. La etiopatogénesis de la NIDDM sin duda
es multifactorial. En seres humanos, la obesidad, la genética y la amiloidosis
de los islotes son factores importante en la aparición de NIDDM. Investigaciones recientes sugieren que la intolerancia a
carbohidratos inducida por obesidad y el depósito en los islotes de amiloide
específico para los mismos representan factores causales potenciales en gatos.
La obesidad causa resistencia reversible a la insulina, que depende de
regulación descendente de los receptores de insulina, alteraciones de la
afinidad de unión de los receptores con la insulina y defectos posreceptores en
la acción de ésta. En gatos obesos se han documentado alteraciones de la
tolerancia a la glucosa y una respuesta secretoria anormal de insulina luego de
administrar glucosa por vía IV. Esta respuesta anormal se caracteriza por un
retraso inicial de la secreción de insulina, seguido por secreción excesiva de
las misma, que son resultados similares a los que se identifican en seres
humanos con diabetes mellitus no dependiente de insulina.
Los gatos tienen números mucho mayores islotes pancreáticos con
depósitos de amiloide y depósitos más extensos del mismo dentro de los islotes
que los gatos no diabéticos, lo que sugiere que la diabetes mellitus y el
amiloide insular tienen una relación casual.
El polipéptido amiloide de los islotes o amilina, es el principal
constituyente del amiloide aislado a partir del tejido pancreático de seres
humanos con NIDDM y de gatos adultos con diabetes. La secuencia de aminoácidos
del IAPP en seres humanos y gatos es similar y en estudios con microscopia
inmunoeléctrica se ha identificado IAPP dentro de gránulos secretores de células
beta en ambas especies. La localización del IAPP e insulina en la vesícula
secretora de células beta sugiere que estas partículas se consecretan en
respuesta a estímulos de glucosa y proteína. Aunque hay controversias al
respecto, en algunos estudios se ha demostrado inhibición de la secreción de
insulina y resistencia a éstas inducidas por IAPP. Las observaciones de que hay
IAPP en las células beta y de que se cosecreta con la insulina, junto con los
datos de que puede antagonizar el efecto de la insulina in vivo, suscita
interesantes posibilidades de que podría haber hipersecreción de IAPP en la
NIDDM, lo que contribuye o representa la única causa de la resistencia a la
insulina que caracteriza a este síndrome. La notoria similitud entre el IAPP en
seres humanos y en gatos sugiere mecanismos fisiopatológicos similares en la
aparición de NIDDM de seres humanos y diabetes felina relacionadas con
amiloidosis. La gravedad de la amiloidosis de los islotes determina si el gato
diabético tienen IDDM o NIDDM.
PERROS:
Se ha documentado intolerancia a carbohidratos inducida por obesidad de
perros y se han identificado pequeñas cantidades de amiloides en los islotes de
algunos perros con diabetes mellitus. A pesar de estos datos, es muy raro el
reconocimiento clínico de estos datos, es muy raro el reconocimiento clínico de
NIDDM en perros. Se ha escrito una forma juvenil de diabetes mellitus en perros
que es muy similar a la diabetes de inicio en la madures en seres humanos
jóvenes, una sub clasificación de la NIDDM. La medición de las concentraciones plasmáticas de péptido C durante las pruebas de
respuesta a la insulina también sugiere la presencia de algo de función
continua de las células beta en un pequeño porcentaje de perros diabéticos. El
péptido C es el péptido conectador que se encuentra en la molécula de
proinsulina y que se secreta hacia la circulación en concentraciones
equimolares como insulina. Las concentraciones plasmáticas aumentadas de
péptido C en este ultimo grupo de perros sugieren una forma grave de diabetes mellitus tipo 2 o
función residual de células beta en perros con diabetes mellitus tipo 1 por
desgracia, las características clínicas de la NIDDM juvenil en perros y la
presencia de algunas capacidades secretoras de péptido C semejan a la IDDM en
que los perros con esos padecimientos se tratan con insulina para corregir la
hiperglucemia.
GATOS:
Los requerimientos de insulina aumentan y disminuyen en alrededor del
20% de los gatos diabéticos. Algunos de esos gatos calvez nunca requiera
tratamiento con insulina una ves que se ha disipado un periodo inicial de
diabetes mellitus que requiere dicha hormona, en tanto otros muestran
dependencia permanente de insulinas semanas a meses después de la resolución de
un estado diabético previo.
La valoración reciente de un grupo de gatos con diabetes mellitus
transitoria 1) anormalidades en los islotes (p.ej; amiloides) identificables en
estudios histológicos; 2) enfermedades o administración de fármacos antagonistas de insulina
identificables (p.ej; progesterona, glucocorticoides) al momento en el que se
diagnostico inicialmente la diabetes; 3) supresión reversible de la función de
células beta, manifiesta por falta de secreción de insulina durante pruebas de
esta con secretagogos cuando se diagnostico inicialmente la diabetes y
presencia de secreción de insulina después de que se suspendió la tratamiento
para la diabetes y 4) resolución o control de enfermedades antagonistas de
insulina identificables y establecimientos de control de la insulina o
hipoglucemiantes orales al momento en que se resolvió el tratamiento para la
diabetes.
Con base en estos datos, los autores han emitido la teoría de que los gatos con diabetes transitoria se encuentran en un estado de
diabetes subclínica que se vuelve clínica cuando el páncreas queda expuesto a
tensión por un fármaco o enfermedad antagonista de la insulina concurrente. A
diferencia de los gatos saludables, aquellos con diabetes mellitus transitoria
tiene enfermedades de los islotes, lo que altera su capacidad para compensar el
antagonismo concurrente de la insulina y origina intolerancia a los
carbohidratos. La secreción de insulina por parte de las células beta queda
suprimida de manera reversible, con las probabilidades por empeoramiento de la
intolerancia de los carbohidratos y aparición de toxicidad por glucosa. La
hiperglucemia crónica altera la secreción de insulina por parte de las células
beta e induce resistencia periférica a dicha hormona al favorecer la regulación
descendente de los sistemas de transporte de glucosa y causar un defecto de los sistemas de transporte de glucosa
y causar un defecto en la acción de la insulina después del transporte las
células beta tienen respuesta alterada a la estimulación por secretagogos de la
insulina, lo que imita a la diabetes mellitus tipo 1. Los efectos de la
toxicidad por glucosa son potencialmente reversibles al corregir el estado de
hiperglucemia. El medico hace un diagnostico correcto de IDDM en el gato, pero
el tratamiento con insulina y la terapéutica de trastornos antagonistas de esta
disminuyen la glucemia y tienden a resolver la resistencia a la insulina.
Mejora la función de células beta, regresa la secreción de insulina y se
resuelve un estado de IDDM aparente. Las necesidades futuras de tratamiento con
insulina dependen de la enfermedad de los islotes existente. Si la enfermedad
es progresiva, a la postre quedan destruidas suficientes células beta para que
aparezca IDDM permanente.
PERROS:
La IDDM transitoria o reversible es muy rara en perros. La causa mas
frecuente de diabetes mellitus transitoria en perros es la corrección de
enfermedad concurrente antagonista de la insulina (p.ej; diestro en perras)
estos perros en diabetes secundaria y una masa adecuada de células beta
funcionales para conservar la tolerancia a los carbohidratos. Otras causas
incluyen NIDDM y el periodo de "luna de miel" de la IDDM, durante las
semanas a meses que siguen al diagnostico de IDDM en seres humanos, las
necesidades de dosificación de insulina pueden reducirse e incluso progresar a
requerimiento pequeño a nulo. A esto se le denomina periodo de luna de miel.
Dicho periodo también ocurre en algunos perros diabéticos recién diagnosticados
y se caracteriza por un excelente control de la glucemia con dosis pequeñas de
insulina (< 0.2 U/kg por inyección). Probablemente la existencia de función
residual de células beta cuando se diagnostica la diabetes y la corrección de
la toxicidad por glucosa luego de iniciado el tratamiento con insulina
expliquen la felicidad inicial con que se trata el estado diabético. La
destrucción progresiva y continua de células beta funcionales residuales
suscita perdida cada vez mayor de la capacidad secretora de insulina endógena,
además de una mayor necesidad de insulina exógena para controlar la diabetes.
Como resultado, cada vez es mas difícil conservar el control de la glucemia y
lasa dosificaciones de insulina aumentan a cantidades que se requiere con mayor
frecuencia (0.5 a 1.0 U/kg por inyección). Por lo general, este incremento en
las necesidades de insulina ocurre en el transcurso de los primeros seis meses
de terapéutica.
Por lo general, los perros y gatos no se presentan al medico si no hasta
que los signos clínicos de diabetes se vuelven obvios y preocupan al propietario. Por
un tanto, el momento del diagnostico, todos los perros y gatos diabéticos
tienen hiperglucemia y glucosuria en ayuno, independientemente del tipo de
diabetes mellitus que se encuentre. Una vez que se establece el diagnostico de
diabetes, el medico debe tener en cuenta la posibilidad de NIDDM y la necesidad
de tratamiento con insulina. Debe considerarse de manera uniforme que los
perros tienen IDDM e iniciar tratamiento con insulina, a menos que haya fuerte
sospecha de diabetes mellitus secundaria (p.ej; perras intactas en diestro).
La incidencia importante de NIDDM y diabetes transitoria en gatos
suscita interesantes preguntas respecto a la necesidad de 6terapéutica con
insulina. En algunos gatos diabéticos es posible conservar control de la
glucemia con cambios en la dieta, con hipoglucemiantes orales o ambos. Es obvio
que seria provechoso capas de diferenciar de manera propectiva entre IDDM y
NIDDM. Para este propósito se ha utilizado pruebas con secretagogos de insulina
en seres humanos. Por desgracia las mediciones de la concentración serica de
insulina basal y luego de administrar un secretagogo de dicha hormona no han
sido auxiliares constantes para diferenciar entre IDDM y NIDDM en gatos. Una
concentración serica de insulina en ayuno mayor que las cifras medias normales
(> 12 u U/ml en el laboratorio con el que trabajan los autores) o cualquier concentración de insulina
luego de administrar secretagogo mayor de una desviación estándar (estándar
deviation ,SD) por arriba de la media de referencia (>18 uU/ml en el
laboratorio con el que trabajan los autores), sugiere la existencia de células
beta funcionales y la posibilidad de NIDDM. Por desgracia, los gatos en los que
identifica IDDM de manera subsecuente y muchos de aquellos con NIDDM tienen una
concentración serica basal baja de insulina y no muestran respuesta a una
exposición de glucosa o glucagon. Esta deficiencia aparente de insulina en
gatos en los que identifica NIDDM de manera subsecuente quizás se debe a
toxicidad concurrente de glucosa. Debido a los problemas con las pruebas de insulina con secretagogos para identificar la
función de las células beta, la diferencia final entre IDDM y NIDDM a menudo se
efectúa de manera retrospectiva después de que el medico ha tenido varias
semanas para valorar la respuesta del gato a la terapéutica y para determinarla
necesidad de insulina en contraposición con hipoglucemiantes orales se basa en
la gravedad de los signos clínicos, la presencia o secuencia de cetoacidosis,
la salud general del gato y los deseos del propietario.
La diabetes mellitus se origina por deficiencia relativa o absoluta de
la secreción de insulina por parte de las células beta. La deficiencia de dicha
hormona, a su vez, disminuye la utilización de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos por los tejidos. La glucosa que se obtiene a partir de la dieta
o por gluconeogénesis hepática, que ocurre a una tasa modesta, con la
hiperinsulinemia, se acumula en la circulación, lo que produce hiperglucemia.
Conforme aumentan las cifras plasmáticas de glucosa se excede la capacidad de
las células de los tubos renales para resolver glucosa a partir del
ultrafiltrado glomerular, lo que produce glucosuria. Esto ocurre cuando la
concentración plasmática de glucosa excede 180 a 220 mg/dl en perros. El umbral
medio informado para gatos normales es de 290 mg/dl. Los gatos diabéticos, de
manera subjetiva, aparecen tener umbral renales para la glucosa de 200 a 320
mg/dl. La glucosuria crea una diuresis osmótica y produce poliuria. La
polidipsia compensadora evita la deshidratación. La menor utilización hística
periférica de la glucosa ingerida origina pérdida de peso a medida que el
organismo intenta compensar la "inanición" percibida.
La interacción del "centro de saciedad" en la región ventromedial del
hipotálamo con el centro de alimentación en la región lateral de dicha estructura controla la cantidad de alimentos ingeridos. El centro de la alimentación que desencadena conducta de consumo de alimentos, funciona de manera crónica, pero puede ser
inhibido de manera transitoria por el centro de la saciedad luego de ingerir
alimentos. La cantidad de glucosa que ingresa a las células del centro de la
saciedad afecta directamente la sensación de hambre; mientras la glucosa entra
a esas células, menor será la sensación de hambre y viceversa la capacidad de
la glucosa para entrar a las células en el centro de la saciedad esta mediada
por insulina. En diabéticos con falta relativa o absoluta de insulina, las
glucosas no entran a las células del centro de la saciedad, lo que origina
falta de inhibición del centro de la saciedad, lo que origina falta de
inhibición del centro de la alimentación. De este modo, esos individuos
presentan polifagia a pesar de la hiperglucemia. Por tanto, los cuatro signos clásicos
de la diabetes mellitus son poliuria, polidipsia, polifagia y perdida de peso,
conforme esos signos se vuelven obvios para el propietario, la mascota es
llevada con el veterinario para que les preste cuidados.
Por desgracia, los propietarios de algunos gatos y perros no identifican
los signos de enfermedad y esos diabéticos no tratados pueden pensar a la
postre cetoacidosis diabética.
En casi todos los diabéticos, el interrogatorio incluye polidipsia,
poliuria, polifagia y perdida de peso clásicas. Los propietarios a menudo
llevan un perro con el veterinario por que notan que esta orinando dentro de la
casa. Una molestia frecuente de los propietarios de gatos es la necesidad
constante de cambiar la arena. Los otros signos se establecen al interrogar mas
al fondo al propietario. Una anamnesis completa es muy importante incluso en
los llamados diabéticos obvios, pues el medico debe estar enterado de cualquier
problema simultaneo o que complique mas la situación puesto que esos perros y
gatos por lo general son animales de edad avanzada, deben laborarse todos los
trastornos potenciales de animales geriátricos. El medico también debe
preguntarse, "¿Por qué ahora ha mostrado síntomas de paciente?" en
muchos casos, esos pacientes pueden ser diabéticos limítrofes o latentes para
presentar diabetes manifiesta como consecuencia de farmacoterapia,
pancreatitis, insuficiencia cardiaca congestiva, estro infecciones de vías
urinarias o muchas otras causas potenciales.
En ocasiones, un propietario lleva a un perro para cuidarlo veterinario
debido a ceguera repentina por formación de cataratas o a un gato por debilidad
de las extremidades posteriores y una postura de plantígrados posible que los
signos clásicos de la diabetes mellitus hayan pasado inadvertidos o que el
propietario los haya considerado inadvertidos o que el propietario los haya
considerado insignificantes. Si el propietario no observa los signos clínicos
relacionados con diabetes no complicada y en ausencia de cataratas o debilidad
de las extremidades posteriores, un perro o gato diabético esta en riesgo de
presentar signos sistémicos de enfermedad a medida que aparecen cetonuria y
acidosis metabólica progresivas. La secuencia temporal desde que inician los
signos clínicos hasta que aparece DKA es imprevisible. Los autores han
observado a perros y gatos con diagnóstico de diabetes que con continúan vidas
más bien normales durante más de seis meses sin tratamiento, en tanto otros se
han deteriorado con rapidez. Sin embargo, una vez que aparece cetoacidosis, la
duración de la enfermedad grave antes de la presentación con el veterinario por
lo general es menor de una semana.
DIAGNOSTICO DE DIABETES MELLITUS:
El diagnóstico de diabetes mellitus requiere la presencia de signos
clínicos apropiados (es decir, poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de
peso) y documentación de hiperglucemia y glucosuria persistentes en
ayuno. La medición intrahospitalaria de la glucemia y de la glucosuria con
pruebas apropiadas de reactivos en tiras para sangre (Chemstrip bG, Bio-Dynamics, Indianapolis, IN) y orina (Keto-Diastix,
Ames División, Miles Laboratories, New Haven, CT) permite confirmar con rapidez
las diabetes mellitus tanto en perros como en gatos. La documentación
concurrente de cetonuria establece cetoacidosis diabética.
Es importante documentar tanto hiperglucemia como glucosuria cuando se
establece un diagnóstico de diabetes mellitus y glucosuria renal primaria, en
tanto la glucosuria permite distinguir entre diabetes mellitus y otras causas
de hiperglucemia, entre las que destacan hiperglucemia por tensión inducida por
adrenalina (que puede aparecer al momento del muestreo sanguíneo). Es posible que sobrevenga hiperglucemia de 300 a 400 mg/dl
en gatos expuestos a tensión. Por desgracia, la "tensión" es un
término subjetivo imposible de medir con exactitud , no siempre se reconoce con
facilidad y puede desencadenar respuestas inconstantes entre perros y gatos.
Por lo general, la hiperglucemia en gatos enfermos o atemorizados está inducida
por tensión. Por lo general no apareció glucosuria en presencia de
hiperglucemia por tensión, ya que el incremento transitorio de la glucemia
evita que se acumule glucosa en la orina a una concentración perceptible. Si hay
dudas, el perro o gato "expuesto a tensión" puede enviarse a casa,
dándole instrucciones al propietario para que vigile la glucosuria con la
mascota en el ambiente casero.
La hiperglucemia leve (es decir, 130 a 180 mg/dl) es silenciosa en
clínica y por lo general un dato inesperado o no sospechado. Si el perro o gato
con hiperglucemia leve es objeto de examen debido a poliuria y polidipsia, debe
buscarse otro trastorno que no sea diabetes mellitus clínica. La hiperglucemia
leve puede ocurrir hasta 2 h después de la alimentación en algunos perros y
gatos luego de consumir alimentos húmedos y blandos, en perros y gatos
"expuestos a tensión", en casos de diabetes mellitus temprana y con
trastornos que producen ineficacia de la insulina. Si persiste la hiperglucemia
leve en perros o gatos en ayuno o no expuestos a tensión, está indicada una
valoración diagnóstica para trastornos que producen ineficacia de la insulina.
En esos animales no está indicado tratamiento con insulina porque no hay
diabetes mellitus clínica.
La diabetes mellitus tipo 1 afecta sobre todo a personas procedentes del
norte de Europa, mientras que es mucho menos frecuente en otros grupos raciales, como
negros, nativos americanos y asiáticos. Pueden encontrarse grupos familiares, y
alrededor del 6% de los hijos los parientes de primer grado de los pacientes
con diabetes tipo I desarrollarán la enfermedad. En los gemelos homocigotes, el
riesgo de concordancia acumulada (es decir, el riesgo de que la enfermedad
afecte a los dos gemelos) es del 70 % entre el nacimiento y los 35 años. El
hecho de que esta cifra no sea del 100 % implica que la penetrancia del rasgo
de susceptibilidad genética es incompleta o que existen otros factores
ambientales que también desempeñan algún papel.
Al menos uno de los genes de susceptibilidad para la diabetes de tipo 1
se encuentra en la región que codifico a los antígenos de clase II del MHC en el cromosoma 6p21 (HLAD-D)".
Recuérdese que la región HLA-D contiene tres clases de genes (DP, DQ y DR), que
las moléculas de clase II son muy polimorfas y que cada una de ellas tiene
numerosos hálelos. Alrededor del 95% de los pacientes de raza blanca con
diabetes tipo 1 tiene aletas HLA-DR3, HLA-DR4 o ambos, en tanto que la
relevancia de esto antígenos en la población general es del 45%. Existe una asociación aún más fuerte con
determinados hálelos (como DBQI *0302). que se encuentran en desequilibrio che
enlace (es decir, coheredados) con los genes HLA-DR. Es interesante señalar
que, aparentemente el riesgo de diabetes tipo 1 de la población blanca reside
en las cadenas del péptido HLA-DQ ( con diferencias de aminoácidos de la región
cercana a la hendidura captadora de antígeno de la molécula.
Se cree que las variaciones genéticas de la molécula de clase II HLA
pueden alterar el reconocimiento del receptor (le la célula T o modificar la presentación de los antígenos por variaciones de la
hendidura de captación del antígeno. Por tanto, los genes HLA de clase II
podría influir en el grado de capacidad de respuesta inmunitaria de las células
pancreáticas a un antiantígeno o bien la presentación de un antoantígeno de las
células ( podría hacerse de forma que incitara una respuesta inmunitaria
normal.
Además de la influencia establecida de los genes relacionados con el
HLA, el estudio del genoma humano revela que existen alrededor de otras 20
regiones cromosómicas asociadas, de forma independiente entre si, con la
predisposición a la enfermedad. Hasta la fecha, las regiones encontradas son
Hpl5 (la región del gen de la insulina) y las que codifican lo de la gluicocinasa
y de los pépticos receptores de células T. En conjunto, todas ellas no
representan más del 10% del riesgo genético. En años venideros se prestará una
gran atención al estudio de estos y otros genes.
PATOGENIA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2:
A pesar de lo mucho que se ha progresado en los últimos años en su conocimiento, la patogenia de la diabetes tipo 2 sigue siendo enigmática. No existen
pruebas de que en ella intervenga ningún mecanismo autoinmunitario. Está claro
que la forma de vida desempeña un papel importante, como lo demuestra la
obesidad. No obstante. los factores genéticos son incluso más importantes que
en la diabetes tipo 1. En los gemelos, homocigotos, la concordancia oscila del
60 al 80%. En los parientes de primer grado de los pacientes con diabetes tipo2
(y en los gemelos no homocigotos), el riesgo de desarrollar la enfermedad es
del 20-40%, mientras que la cifra cae a 5-7%, en la población general.
A diferencia de la diabetes tipo 1, en la de tipo 2 no existe relación
alguna con los genes FILA. Por el contrario los estudios epidemiológicos
indican que la diabetes de tipo 2 parece ser el resultado de un conjunto de
múltiples defectos o poliformismos genéticos, cada uno de los cuales aporta su
propio riesgo y es modificado por los factores ambientales.
Los dos defectos metabólicos que caracteriza a la diabetes tipo 2 son:
1) una alteración de la secreción de insulina por las células ( y 2) una
disminución de la respuesta de los tejidos periféricos a la insulina
(resistencia a la insulina). La primacía del defecto de secreción o de la
resistencia a la insulina es objeto de un debate continuo.
Aunque la instauración de la diabetes mellitus tipo 1 es repentina, de
hecho la enfermedad se debe a una agresión autoinmunitaria crónica a las
células (, cuyo inicio suele haberse producido muchos años antes de que la
enfermedad se manifieste. Las características clásicas del proceso (hiperglucemia y cetosis) aparecen en etapas avanzadas de su evolución, cuando la destrucción afecta a más del 90% de las células (. Las
pruebas que respaldan la importancia del mecanismo autoinmunitario son:
La infiltración inflamatoria rica en linfocitos ("insulitis"),
que se observa tanto en los islotes durante las primeras fases de la enfermedad
como en los modelos animales de diabetes autoinmunitaria (véase Fig. 20-19A). El infiltrado
está formado sobre todo por linfocitos T CD8, con un componente variable de
células TCD4 y de macrófagos. En el caso de los animales con diabetes
autoinmunitaria, las células CD4 pueden transferir la enfermedad a animales
normales, lo que establece la primacía de la autoinmunidad celular en la
diabetes tipo 1.
La insulitis se asocia al aumento de la expresión de moléculas MHC de
clase I y a la expresión aberrante de moléculas MCH de clase II en las células
(. (Sin embargo la expresión de las moléculas aberrantes de clase 1 del MHC no
en un requisito imprescindible para que aparezca la enfermedad). Esta expresión
aberrante se debe en parte a citosina producidas localmente (p. ej., interferón
y [IFN-(] secretadas por las células T activadas TM. La alteración genética de
una citosina que induce la producción de [IFN-(] favorece cl desarrollo de diabetes en un modelo múrido. No se sabe con certeza si la expresión normal de los genes del
MHC es la causa o una consecuencia de la insulitis.
Alrededor del 70-80% de los pacientes con diabetes de tipo 1 tienen
autoanticuerpos frente a las células de los islotes, dirigidos contra antígenos
intracelulares como la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), el
"autoantígeno 2 del islote" (IA-2, una tirosina fosfatasa), la
insulina y gangliósidos. No se sabe si estos u otros autoantígenos intervienen
en la producción de la lesión de las células (. Según estudios recientes
efectuados en un modelo animal, las células T que reaccionan frente a GAD
intervienen en la patogenia de la diabetes tipo 1, lo que sugiere que los
anticuerpos frente a (GAD se forman después de haberse producido la lesión de
las células ( mediada por las células T. Sea cual sea su origen, los
autoanticuerpos GAD pueden detectarse mucho antes de que aparezcan los síntomas
clínicos. Además, la presencia simultánea de anticuerpos anti GAD, IA-2 e
insulina hace que el riesgo de desarrollar una diabetes clínica en los 5 años
siguientes sea casi del 100%. Los parientes asintomáticos de los enfermos con
diabetes tipo 1 (con el consiguiente riesgo de sufrir la enfermedad)
desarrollan autoanticuerpos frente a las células de los islotes meses o años
antes de que aparezca una diabetes franca. Alrededor del 10% de las personas
con diabetes tipo 1 tienen también otros trastornos autoinmunitarios
específicos de órgano, como una enfermedad de Graves, una enfermedad de Addison
o una tiroiditis.
PATOGENIA DE LAS COMPLICACIONES:
La morbilidad asociada a la diabetes de larga evolución de cualquier
tipo se debe a diversas complicaciones graves, principalmente microangiopatía,
retinopatía nefropatía y neuropatía. Por ello, la base de estas complicaciones
es objeto de un gran esfuerzo de investigación. La mayoría de las pruebas experimentales y
clínicas disponibles indican que las complicaciones son consecuencia de las
alteraciones metabólicas, principalmente de la hiperglucemia.
Por ejemplo, cuando se trasplanta un riñón procedente de un donante no
diabético a un diabético. las lesiones de la nefropatía diabética se
desarrollan en un plazo de 3 a 5 años. Por el contrario, los riñones con lesiones
de nefropatía diabética experimentan regresión de las lesiones cuando se
trasplantan a receptores no diabéticos. Estudios clínicos multicéntricos
demuestran claramente que el control estricto de la hiperglucemia retrasa la
progresión de las complicaciones microvasculares de la diabetes.
